中文名 | 鈉鉀泵/PI3K1A/Akt信號(hào)軸在心室重構(gòu)中的作用和機(jī)制研究 | 項(xiàng)目類別 | 青年科學(xué)基金項(xiàng)目 |
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項(xiàng)目負(fù)責(zé)人 | 白燕 | 依托單位 | 華中科技大學(xué) |
慢性心衰是困擾人類的重要疾病,本課題旨在探索干預(yù)心室重構(gòu)的可能途徑,以期為阻斷心衰的病理進(jìn)程提供切實(shí)可行的辦法。目前大量研究發(fā)現(xiàn)洋地黃類制劑可以通過誘導(dǎo)鈉鉀泵信號(hào)傳導(dǎo)功能改善心肌的代謝,哇巴因是洋地黃類藥物的一種,前期研究發(fā)現(xiàn)哇巴因可以通過激活心肌細(xì)胞鈉鉀泵信號(hào)傳導(dǎo)功能導(dǎo)致心肌細(xì)胞生理性肥大,我們的課題研究主要圍繞哇巴因-鈉鉀泵信號(hào)通路是否可以阻斷心肌病理性肥大而展開。近三年來,我們課題組成功建立并穩(wěn)定了成年小鼠心肌體外分離術(shù),使用Western Blot法檢測(cè)到低劑量哇巴因可以阻斷ISO激活的病理性信號(hào)通路,用RT-PCR、[3H]-亮氨酸摻入法檢測(cè)到心肌細(xì)胞在ISO刺激下的病理性肥大可以用哇巴因改善。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TAC模型小鼠皮下埋植哇巴因微泵后,心肌肥大和凋亡情況較對(duì)照組明顯好轉(zhuǎn)。目前的研究結(jié)果揭示了哇巴因通過激活鈉鉀泵Akt/PI3K信號(hào)通路可以拮抗病理性心肌肥大,為調(diào)控鈉鉀泵Akt/PI3K信號(hào)通路從而改善心室重構(gòu)提供了理論基礎(chǔ)。
病理性心室重構(gòu)是慢性心功能衰竭必經(jīng)過程。申請(qǐng)者前期研究發(fā)現(xiàn)鈉鉀泵與配體哇巴因結(jié)合可以激活心肌細(xì)胞PI3K1A/Akt信號(hào)通路,可能參與調(diào)控心室重構(gòu)過程,但具體作用及機(jī)制不詳。本課題擬通過心肌細(xì)胞分離培養(yǎng)和構(gòu)建小鼠主動(dòng)脈狹窄致心衰模型技術(shù),借助腺病毒轉(zhuǎn)染沉默基因、基因敲除等方法,研究哇巴因激活鈉鉀泵/PI3K1A/Akt信號(hào)軸對(duì)異丙腎上腺素誘導(dǎo)心肌病理性肥大和凋亡,以及壓力負(fù)荷致心室重構(gòu)、心功能衰竭的保護(hù)作用及機(jī)制;并觀察在降低鈉鉀泵表達(dá)、使用PI3K1A、Akt激酶抑制劑等干預(yù)手段下調(diào)鈉鉀泵/PI3K1A/Akt信號(hào)軸后,對(duì)該通路在病理性心室重構(gòu)、心功能衰竭中作用的影響。本課題將部分闡明鈉鉀泵信號(hào)傳導(dǎo)功能在病理性心室重構(gòu)中的作用機(jī)制和內(nèi)源性洋地黃樣物質(zhì)-哇巴因的新功效,為尋求拮抗心室重構(gòu)、心功能衰竭的手段提供依據(jù)。
雙絞線的使用由來已久,電話傳輸使用的就是雙絞線,在很多工業(yè)控制系統(tǒng)中和干擾較大的場(chǎng)所以及遠(yuǎn)距離傳輸中都使用了雙絞線,我們今天廣泛使用的局域網(wǎng)也是使用雙絞線對(duì)。雙絞線之所以使用如此廣泛,是因?yàn)樗哂锌垢?..
雙絞線的使用由來已久,電話傳輸使用的就是雙絞線,在很多工業(yè)控制系統(tǒng)中和干擾較大的場(chǎng)所以及遠(yuǎn)距離傳輸中都使用了雙絞線,我們今天廣泛使用的局域網(wǎng)也是使用雙絞線對(duì)。雙絞線之所以使用如此廣泛,是因?yàn)樗哂锌垢?..
信號(hào)發(fā)生包括--器函數(shù)信號(hào)發(fā)生器, 正弦信號(hào)發(fā)生器, 低頻信號(hào)發(fā)生器, &...
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目的探討胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)對(duì)1-甲基-4-苯基吡啶離子(1-methyl-4-phenylpyridinium,MPP+)誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞凋亡的抑制作用及其潛在的作用機(jī)制。方法以250μmol/L的MPP+損傷PC12細(xì)胞作為帕金森病(Parkinson disease,PD)細(xì)胞模型。實(shí)驗(yàn)分組如下:空白對(duì)照組、MPP+組、IGF-1組、IGF-1+MPP+組、IGF-1+MPP++LY294002組。孵育24 h后采用AO-EB法檢測(cè)細(xì)胞凋亡率;采用MTT法檢測(cè)細(xì)胞存活率;孵育4 h之后采用Western blot免疫印跡法檢測(cè)Akt、磷酸化-Akt(phospho-Akt,p-Akt)蛋白表達(dá)。結(jié)果 (1)100 nmol的IGF-1能夠顯著抑制MPP+所致的細(xì)胞凋亡,對(duì)PC12細(xì)胞具有保護(hù)作用;(2)總Akt含量蛋白表達(dá)水平各處理組之間差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但磷酸化的Akt在IGF-1+MPP+組表達(dá)高于MPP+單獨(dú)處理組(P<0.05)。結(jié)論 IGF-1可減少M(fèi)PP+所致的細(xì)胞凋亡,其保護(hù)作用與上調(diào)磷酸化的Akt的表達(dá)相關(guān)。
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并行設(shè)計(jì)和施工方法具有縮短項(xiàng)目完成時(shí)間的潛力,但是該方法比傳統(tǒng)方法具有更多的不確定性。主要原因之一是未預(yù)料的變更帶來的反復(fù)循環(huán)及其對(duì)項(xiàng)目績(jī)效的影響。文中基于并行設(shè)計(jì)和施工方法的動(dòng)態(tài)行為,提出了變更影響項(xiàng)目績(jī)效的作用機(jī)制模型。
患者心肌梗死后易出現(xiàn)心室重構(gòu),室壁應(yīng)力增加。左心室隔離裝置通過隔離左心室無功能的心室腔,減少心臟收縮和舒張容積,能夠逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu),達(dá)到改善患者心臟功能的目的。在不久前舉辦的相關(guān)學(xué)術(shù)會(huì)議上,來自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的朱政斌教授,對(duì)左心室隔離裝置(Left Ventricular Partitioning Device,LVPD)First-in-man(FIM)研究的細(xì)節(jié)問題進(jìn)行了闡述。
試驗(yàn)設(shè)計(jì)
LVPD-FIM為一項(xiàng)前瞻性、非隨機(jī)、單變量、多中心的試驗(yàn)。旨在評(píng)估Heartech LVPD的安全性、有效性。試驗(yàn)由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的張瑞巖教授為首席調(diào)查員。
2016年5月~2017年11月間,試驗(yàn)共從3個(gè)臨床中心入組了15例患者。對(duì)患者進(jìn)行ICF入院評(píng)估后,以CT、經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖(TTE)等對(duì)患者身體狀況進(jìn)行檢測(cè)。為15例患者置入Heartech LVPD,進(jìn)行為期1個(gè)月的臨床隨訪。(Table 1-2)
Table 1
試驗(yàn)中用到的Heartech LVPD規(guī)格
Table 2
CT檢測(cè)對(duì)應(yīng)的規(guī)格
患者入組標(biāo)準(zhǔn)
18歲≤年齡≤79歲;體重指數(shù)(BMI)≤40;15%≤左心射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤40%;左心室梗死后出現(xiàn)心功能障礙,表現(xiàn)為左心室壁活動(dòng)異常;左前降支梗死后局部心力衰竭(NYHA2~3級(jí))≥60 d;心臟CT或冠脈造影確定左心室有合適的置入環(huán)境;根據(jù)ACC/AHA指南接受了適當(dāng)?shù)乃幬镏委煛?/p>
患者排除標(biāo)準(zhǔn)
心室壁活動(dòng)過度異常;心臟瓣膜狹窄或三尖瓣/主動(dòng)脈瓣/二尖瓣反流>2+;6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過腦血管事件(CVA)或短暫性腦缺血;需要透析、患膿毒癥或活動(dòng)性心內(nèi)膜炎的末期腎病患者;慢性阻塞性肺疾?。–OPD)患者;預(yù)期壽命<1年;存在阿司匹林、華法林、鎳鈦諾過敏或禁忌,對(duì)造影劑過敏而影響充分用藥;入組72 h內(nèi)出現(xiàn)心原性休克的患者。
終點(diǎn)事件
安全終點(diǎn) - 主要終點(diǎn):MACE發(fā)生率;次要終點(diǎn):全因死亡率。
有效終點(diǎn) - 主要終點(diǎn):置入成功、左室收縮末期容量指數(shù) (LVESVI);次要終點(diǎn):左心室功能(NYHA等級(jí)、LVEF、左室舒張末期容量指數(shù)LVEDVI)、生活質(zhì)量(6 min步行試驗(yàn)、歐洲五維健康量表EQ-5D)。
試驗(yàn)結(jié)果
患者置入LVPD后,PVR-85s的治療成功率最高(Table 3)。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),患者M(jìn)ACE發(fā)生率為0%;全因死亡率為0%;置入成功率為100%;LVESVI改變有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,P<0.001;NYHA改變有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Figure 1),P<0.001;LVEF改變有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,P<0.001;LVEDVI改變有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,P<0.001;6 min步行試驗(yàn)改變有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,P<0.001;EQ-5D改變有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,P<0.001;CPET-VO2MAX(ml/kg?min)改變無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,P>0.05(Table 4)。
Table 3
LVPD置入后的治療成功率
Figure 1
患者NYHA等級(jí)改變有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異
Table 4
不同時(shí)期患者特征對(duì)比
除終點(diǎn)事件之外,患者的心率、收縮壓、舒張壓、N端前腦鈉肽(NT-proBNP)含量也均發(fā)生了變化,但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Table 5)。
Table 5
無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的特征改變
LVPD-FIM的試驗(yàn)結(jié)果證明,Heartech LVPD預(yù)防心肌梗死后心室重構(gòu)具有良好的安全性和有效性。
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觸覺生成異常是機(jī)械性痛覺過敏的主要成因之一,但其分子機(jī)制并不明確。本項(xiàng)目綜合運(yùn)用分子遺傳學(xué)、在體膜片鉗電生理、胞內(nèi)Ca2 熒光成像和動(dòng)物行為學(xué)檢測(cè)等技術(shù),研究了TRPV(OSM-9)通道、TRP-4通道、TRPA1通道、TRPP通道等通道在線蟲觸覺和機(jī)械性痛覺生成中的功能和分子機(jī)制,發(fā)現(xiàn)OSM-9、TRPA1等通道通過增加細(xì)胞的鈣信號(hào)在多種神經(jīng)元上間接參與對(duì)機(jī)械刺激的響應(yīng)。本項(xiàng)目研究過程中,同時(shí)發(fā)現(xiàn)ENaC通道、機(jī)械敏感Cl通道在觸覺響應(yīng)中的重要功能及其與TRP通道的關(guān)系;發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在機(jī)械刺激響應(yīng)過程中的重要作用。這些研究成果從新的視點(diǎn)揭示TRP等離子通道在觸覺和痛覺生成中的作用,探索機(jī)械性痛覺過敏的分子病理,并為鑒定新型機(jī)械受體通道、發(fā)現(xiàn)新的藥物靶標(biāo)和臨床方案奠定了一定的科學(xué)基礎(chǔ)。 2100433B
觸覺生成異常是機(jī)械性痛覺過敏的主要成因之一。TRP通道廣泛參與了觸覺和痛覺生成過程,但是其分子機(jī)制并不明確。我們?cè)谇捌谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)TRP-4通道作為機(jī)械受體通道直接介導(dǎo)了線蟲多巴胺能神經(jīng)元的觸覺和機(jī)械性痛覺響應(yīng)。該發(fā)現(xiàn)在國(guó)際上首次證明了TRP通道具有機(jī)械受體通道特性,然而其分子機(jī)理仍不清楚。其他TRP通道亞型,如TRPA、TRPV參與觸覺生成的分子機(jī)制也是懸而未決的問題。本項(xiàng)目擬綜合運(yùn)用分子遺傳學(xué)、在體膜片鉗電生理、胞內(nèi)Ca2 熒光成像和動(dòng)物行為學(xué)檢測(cè)等技術(shù),研究:1)TRP-4通道介導(dǎo)機(jī)械受體電流的分子機(jī)制;2)TRPA1、TRPV(OSM-9、OCR-2)通道在線蟲觸覺和機(jī)械性痛覺生成中的功能和分子機(jī)制。本研究將從新的視點(diǎn)揭示TRP通道在觸覺和痛覺生成中的作用,探索機(jī)械性痛覺過敏的分子病理,并為鑒定人類機(jī)械受體通道、發(fā)現(xiàn)新的藥物靶標(biāo)和臨床方案打下基礎(chǔ)。