流片

包括:白金電阻芯片, 壓力傳感芯片, 電化學(xué)傳感芯片, 微/納米反應(yīng)器芯片, 微流體燃料電池芯片, 微/納米流體過(guò)濾芯片等。

①微流控芯片(microfluidic chip)是當(dāng)前微全分析系統(tǒng)(Miniaturized Total Analysis Systems)發(fā)展的熱點(diǎn)領(lǐng)域。微流控芯片分析以芯片為操作平臺(tái), 同時(shí)以分析化學(xué)為基礎(chǔ),以微機(jī)電加工技術(shù)為依托,以微管道網(wǎng)絡(luò)為結(jié)構(gòu)特征,以生命科學(xué)為目前主要應(yīng)用對(duì)象，是當(dāng)前微全分析系統(tǒng)領(lǐng)域發(fā)展的重點(diǎn)。它的目標(biāo)是把整個(gè)化驗(yàn)室的功能,包括采樣、稀釋、加試劑、反應(yīng)、分離、檢測(cè)等集成在微芯片上,且可以多次使用。

②微流控芯片是微流控技術(shù)實(shí)現(xiàn)的主要平臺(tái)。其裝置特征主要是其容納流體的有效結(jié)構(gòu)(通道、反應(yīng)室和其它某些功能部件)至少在一個(gè)緯度上為微米級(jí)尺度。由于微米級(jí)的結(jié)構(gòu)，流體在其中顯示和產(chǎn)生了與宏觀尺度不同的特殊性能。因此發(fā)展出獨(dú)特的分析產(chǎn)生的性能。

③微流控芯片的特點(diǎn)及發(fā)展優(yōu)勢(shì):微流控芯片具有液體流動(dòng)可控、消耗試樣和試劑極少、分析速度成十倍上百倍地提高等特點(diǎn),它可以在幾分鐘甚至更短的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行上百個(gè)樣品的同時(shí)分析,并且可以在線實(shí)現(xiàn)樣品的預(yù)處理及分析全過(guò)程。

④其產(chǎn)生的應(yīng)用目的是實(shí)現(xiàn)微全分析系統(tǒng)的終極目標(biāo)-芯片實(shí)驗(yàn)室

⑤目前工作發(fā)展的重點(diǎn)應(yīng)用領(lǐng)域是生命科學(xué)領(lǐng)域

⑥當(dāng)前(2006)國(guó)際研究現(xiàn)狀:創(chuàng)新多集中于分離、檢測(cè)體系方面;對(duì)芯片上如何引入實(shí)際樣品分析的諸多問(wèn)題，如樣品引入、換樣、前處理等有關(guān)研究還十分薄弱。它的發(fā)展依賴(lài)于多學(xué)科交叉的發(fā)展。

目前媒體普遍認(rèn)為的生物芯片(micro-arrays)，如，基因芯片、蛋白質(zhì)芯片等只是微流量為零的點(diǎn)陣列型雜交芯片，功能非常有限，屬于微流控芯片(micro-chip)的特殊類(lèi)型，微流控芯片具有更廣泛的類(lèi)型、功能與用途，可以開(kāi)發(fā)出生物計(jì)算機(jī)、基因與蛋白質(zhì)測(cè)序、質(zhì)譜和色譜等分析系統(tǒng)，成為系統(tǒng)生物學(xué)尤其系統(tǒng)遺傳學(xué)的極為重要的技術(shù)基礎(chǔ)。

微流控分析芯片最初只是作為納米技術(shù)革命的一個(gè)補(bǔ)充，在經(jīng)歷了大肆宣傳及冷落的不同時(shí)期后，最終卻實(shí)現(xiàn)了商業(yè)化生產(chǎn)。微流控分析芯片最初在美國(guó)被稱(chēng)為"芯片實(shí)驗(yàn)室"(lab-on-a-chip)，在歐洲被稱(chēng)為"微整合分析芯片"(micrototal analytical systems)，隨著材料科學(xué)、微納米加工技術(shù)和微電子學(xué)所取得的突破性進(jìn)展，微流控芯片也得到了迅速發(fā)展，但還是遠(yuǎn)不及"摩爾定律"所預(yù)測(cè)的半導(dǎo)體發(fā)展速度。今天阻礙微流控技術(shù)發(fā)展的瓶頸仍然是早期限制其發(fā)展的制造加工和應(yīng)用方面的問(wèn)題。芯片與任何遠(yuǎn)程的東西交互存在一定問(wèn)題，更不用說(shuō)將具有全功能樣品前處理、檢測(cè)和微流控技術(shù)都集成在同一基質(zhì)中。由于微流控技術(shù)的微小通道及其所需部件，在設(shè)計(jì)時(shí)所遇到的噴射問(wèn)題，與大尺度的液相色譜相比，更加困難。上世紀(jì)80年代末至90年代末，尤其是在研究芯片襯底的材料科學(xué)和微通道的流體移動(dòng)技術(shù)得到發(fā)展后，微流控技術(shù)也取得了較大的進(jìn)步。為適應(yīng)時(shí)代的需求，現(xiàn)今的研究集中在集成方面，特別是生物傳感器的研究，開(kāi)發(fā)制造具有超強(qiáng)運(yùn)行能力的多功能芯片。 美國(guó)圣母大學(xué)(University of Notre Dame)的Hsueh-Chia Chang博士與微生物學(xué)家和免疫檢測(cè)專(zhuān)家合作研究，提高了微流控分析設(shè)備檢測(cè)細(xì)胞和生物分子的速度和靈敏性。同時(shí)，Chang對(duì)交流電動(dòng)電學(xué)進(jìn)行了改善，因?yàn)樗J(rèn)為交流電(AC)可作為選擇平臺(tái)，驅(qū)動(dòng)流體通過(guò)用于醫(yī)學(xué)和研究的微流控分析儀。微流控分析儀最初的驅(qū)動(dòng)機(jī)制是常規(guī)的直流電動(dòng)電學(xué)，但是使用時(shí)容易產(chǎn)生氣泡并引起物質(zhì)在電極發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的缺點(diǎn)限制了直流電的應(yīng)用，此外，為保證其對(duì)流量的精確控制，直流電極必須放置在儲(chǔ)液池中，不能直接連接在電路中。

三個(gè)因素美國(guó)Caliper Life Sciences公司Andrea Chow博士認(rèn)為，微流控技術(shù)的成功取決于聯(lián)合、技術(shù)和應(yīng)用，這三個(gè)因素是相關(guān)的。他說(shuō):"為形成聯(lián)合，我們嘗試了所有可能達(dá)到一定復(fù)雜性水平的應(yīng)用。從長(zhǎng)遠(yuǎn)且嚴(yán)密的角度來(lái)對(duì)其進(jìn)行改進(jìn),我們發(fā)現(xiàn)了很多無(wú)需經(jīng)過(guò)復(fù)雜的集成卻有較高使用價(jià)值的應(yīng)用，如機(jī)械閥和微電動(dòng)機(jī)械系統(tǒng)(MEMS)。"改進(jìn)的微流控技術(shù)，一般用于蛋白或基因電泳，常?？扇〈郾０纺z電泳。進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的芯片可用于酶和細(xì)胞的檢測(cè)，在開(kāi)發(fā)新藥方面很有用。更進(jìn)一步的產(chǎn)品是可集成樣品前處理的基因鑒定，例如基于芯片的鏈?zhǔn)骄酆戏磻?yīng)(PCR)。由于具有高度重復(fù)和低消耗樣品或試劑的特性，這種自動(dòng)化和半自動(dòng)化的微流控芯片在早期的藥物研發(fā)中，得到了廣泛應(yīng)用。Caliper的商業(yè)模式是將芯片看作是與昂貴的電子學(xué)和光學(xué)儀器相連接的一個(gè)消費(fèi)品，目前，已被許多公司獨(dú)立的采用。每個(gè)芯片完成一天的實(shí)驗(yàn)運(yùn)作的成本費(fèi)用大概是5美元，而高通量的應(yīng)用成本是幾百到幾千美元，但預(yù)計(jì)可以重復(fù)循環(huán)使用幾百或幾千次，以一次分析包括時(shí)間和試劑的成本計(jì)算在內(nèi)，芯片的成本與一般實(shí)驗(yàn)室分析成本相當(dāng)。此外，特定設(shè)計(jì)芯片的批量生產(chǎn)也大大降低了其成本。Caliper的旗艦產(chǎn)品是LabChip 3000新藥研發(fā)系統(tǒng)，其微流體成分分析可以達(dá)到10萬(wàn)個(gè)樣品，還有用于高通量基因和蛋白分析的LabChip 90 電泳系統(tǒng)。據(jù)Caliper宣稱(chēng)，75 %的主要制藥和生物技術(shù)公司都在使用LabChip 3000系統(tǒng)。美國(guó)加州的安捷倫科技公司曾與Caliper科技公司簽署正式合作協(xié)議，該項(xiàng)合作于1998年開(kāi)始，去年結(jié)束。安捷倫作為一個(gè)儀器生產(chǎn)商的實(shí)力，結(jié)合其在噴墨墨盒的經(jīng)驗(yàn)，在微流控技術(shù)尚未成熟時(shí)，就對(duì)微流體市場(chǎng)做出了獨(dú)特的預(yù)見(jiàn)，噴墨打印是目前為止微流控技術(shù)應(yīng)用最多的產(chǎn)品，每年的使用價(jià)值100億美元。安捷倫已有一些儀器使用趨向于具有更多可用性方面的經(jīng)驗(yàn)，并將這些經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用到了微流體技術(shù)開(kāi)發(fā)上。微流體和生物傳感器的項(xiàng)目經(jīng)理Kevin Killeen博士在接受采訪時(shí)說(shuō)，安捷倫的目標(biāo)是為終端使用者解除負(fù)擔(dān)，"由適宜的儀器產(chǎn)品組裝成的系統(tǒng)可以讓非專(zhuān)業(yè)人士操縱專(zhuān)業(yè)設(shè)備"。微流體技術(shù)也需要適時(shí)表現(xiàn)出其自身的實(shí)用性和可靠性，例如，納米級(jí)電噴霧質(zhì)譜分析(nano-electrospray MS)不必考慮其頂端的閉合及邊帶的加寬，Killeen補(bǔ)充道:"對(duì)于生物學(xué)家來(lái)說(shuō)，微流控技術(shù)的價(jià)值就在于此。" 安捷倫在微流控技術(shù)平臺(tái)上的三個(gè)主要產(chǎn)品是Agilent 2100 Bioanalyzer/5100 Automated Lab-on-a-Chip (已于2004年11月推出)和HPLC-Chip(已于2005年3月推出)。鑒定蛋白的HPLC-Chip集成了樣品富集和分離，同時(shí)還將設(shè)備裝置減少至LC/MS系統(tǒng)的一半。安捷倫的資料顯示，這些特征減少了泄漏和死體積，這種芯片在實(shí)驗(yàn)控制時(shí)采用了無(wú)線電頻率標(biāo)識(shí)技術(shù)。 推動(dòng)力目前，一直都未能解決的仍然是驅(qū)動(dòng)力問(wèn)題，以及如何控制流體通過(guò)微毛細(xì)管。研究者認(rèn)為，從某種程度上來(lái)說(shuō)，微致動(dòng)器(micro-actuators)可以為微流控技術(shù)提供動(dòng)力和調(diào)節(jié)，但是這一設(shè)想并沒(méi)有成功。Chia Chang博士認(rèn)為，現(xiàn)在還不可能實(shí)現(xiàn)利用微電動(dòng)機(jī)械系統(tǒng)(MEMS)作為微流體驅(qū)動(dòng)力，因?yàn)?quot;還沒(méi)有設(shè)計(jì)出這樣的微電動(dòng)機(jī)械系統(tǒng)"。至少到目前為止，一直都在應(yīng)用非機(jī)械的流體驅(qū)動(dòng)設(shè)備。剛剛興起的技術(shù)有斯坦福大學(xué)Stephen Quake研究小組開(kāi)發(fā)的微流體控制因素大規(guī)模地綜合應(yīng)用和瑞士Spinx Technologies開(kāi)發(fā)的激光控制閥門(mén)。澳大利亞墨爾本蒙納士大學(xué)的研究者正在開(kāi)發(fā)可在微通道內(nèi)吸取、混合和濃縮分析樣品的等離子體偏振方法。等離子體不接觸工作流體便可產(chǎn)生"推力"，具有維持流體穩(wěn)定流動(dòng)，對(duì)電解質(zhì)溶液不敏感也不受其污染的優(yōu)點(diǎn)。瑞士蘇黎士聯(lián)邦工業(yè)大學(xué)的David Juncker認(rèn)為，流體的驅(qū)動(dòng)沒(méi)有必要采用這類(lèi)高新技術(shù)，利用簡(jiǎn)單的毛細(xì)管效應(yīng)就可以驅(qū)動(dòng)流體通過(guò)微通道。Juncker博士說(shuō),以毛細(xì)管作用力驅(qū)動(dòng)流體具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì):自包含、可升級(jí)、沒(méi)有死體積、可預(yù)先設(shè)計(jì)、易更換溶液?？蓱?yīng)用的范圍包括開(kāi)發(fā)藥物的免疫檢測(cè)和定點(diǎn)照護(hù)診斷檢測(cè)。最近，Juncker博士及其同事已經(jīng)開(kāi)發(fā)出可以梯度檢測(cè)大分子蛋白和檢測(cè)單個(gè)細(xì)胞的微流控探測(cè)器，Juncker說(shuō)"這種探測(cè)器結(jié)合了掃描和微流控技術(shù)，定義了一類(lèi)新的實(shí)驗(yàn)空間", 同時(shí)他還設(shè)想將這種探測(cè)器應(yīng)用于細(xì)胞生物學(xué)和新藥開(kāi)發(fā)上。另外一個(gè)與微流控技術(shù)相關(guān)卻一直未能克服的障礙，是"設(shè)備尺寸縮小而存在的效益遞減臨界點(diǎn)問(wèn)題"系統(tǒng)縮小到微米甚至納米級(jí)的尺度范圍，與之結(jié)合的設(shè)備成為一個(gè)主要問(wèn)題。對(duì)于微流控芯片，必須將材料從微通道中放入和取出，還要從納升級(jí)流量的流體中獲得可靠信號(hào)。一些研究者建議將微流控技術(shù)與"中等流體"結(jié)合，--以小型化的方式附加到中等尺寸的設(shè)備中，可以濃縮樣品，易于檢測(cè)。生物學(xué)家還受他們所使用微孔板的幾何限制。Caliper和其他的一些公司正在開(kāi)發(fā)可以將樣品直接從微孔板裝載至芯片的系統(tǒng)，但這種操作很具挑戰(zhàn)性。美國(guó)Corning公司Po Ki Yuen博士認(rèn)為，要說(shuō)服生產(chǎn)商將生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移到一個(gè)還未證明可以縮減成本的完全不同的平臺(tái)，是極其困難的。Yuen博士所領(lǐng)導(dǎo)的研究小組的研究領(lǐng)域包括微電動(dòng)機(jī)械系統(tǒng)、光學(xué)和微流體學(xué)，目前致力于研發(fā)新藥的非標(biāo)定檢測(cè)系統(tǒng)方面的研究。

與芯片之間的比較美國(guó)Cascade Microtech公司的Cali Sartor認(rèn)為，當(dāng)今生命科學(xué)領(lǐng)域的微流體與20年前工業(yè)領(lǐng)域的半導(dǎo)體具有相似之處。計(jì)算機(jī)芯片的開(kāi)發(fā)者最終解決了集成、設(shè)計(jì)和增加復(fù)雜性等問(wèn)題，而微流體技術(shù)的開(kāi)發(fā)者也正在從各方面克服微流控技術(shù)所遇到的此類(lèi)問(wèn)題。Cascade的市場(chǎng)在于開(kāi)發(fā)半導(dǎo)體制造業(yè)的最初檢驗(yàn)和分析系統(tǒng)，現(xiàn)在希望通過(guò)具微流控特征和建模平臺(tái)的L-Series實(shí)現(xiàn)市場(chǎng)轉(zhuǎn)型。L-Series包括嚴(yán)格的機(jī)械平臺(tái)，集成了顯微鏡技術(shù)、微定位和計(jì)量學(xué)等方法。可應(yīng)用于芯片電場(chǎng)的微型電位計(jì)(Microport)也作為其開(kāi)發(fā)的副產(chǎn)品。L-Series致力于真正的解決微流控設(shè)備開(kāi)發(fā)者所遇到的難題:必須獨(dú)立構(gòu)造芯片系統(tǒng)和提供實(shí)用程序，Sartor說(shuō):"若是將襯質(zhì)和芯片粘合在一起，需要經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的多次測(cè)試，"設(shè)計(jì)者若想改變流體通道，必須從頭開(kāi)始。L-Series檢測(cè)組使內(nèi)聯(lián)測(cè)試和假設(shè)分析實(shí)驗(yàn)變得更簡(jiǎn)單，測(cè)試一個(gè)新設(shè)計(jì)只要交換芯片即可。當(dāng)前，L-Series設(shè)備只能在手動(dòng)模式下運(yùn)行，一次一個(gè)芯片，但是Cascade 正在考慮開(kāi)發(fā)可平行操作多個(gè)芯片的設(shè)備。Cascade 有兩個(gè)測(cè)試用戶(hù):馬里蘭大學(xué)Don DeVoe教授的微流體實(shí)驗(yàn)室和加州大學(xué)Carl Meinhart教授的微流體實(shí)驗(yàn)室。德國(guó)thinXXS公司開(kāi)發(fā)了另一套微流控分析設(shè)備(圖4)。該設(shè)備提供了一個(gè)由微反應(yīng)板裝配平臺(tái)、模塊載片以及連接器和管道所組成的結(jié)構(gòu)工具包?？蓡为?dú)購(gòu)買(mǎi)模塊載片。 ThinXXS還制造專(zhuān)用芯片，生產(chǎn)微流體和微光學(xué)設(shè)備和部件并提供相應(yīng)的服務(wù)。將微流控技術(shù)應(yīng)用于光學(xué)檢測(cè)已經(jīng)計(jì)劃很多年了，thinXXS一直都在進(jìn)行這方面的綜合研究，但未提供詳細(xì)資料。ThinXXS公司Thomas Stange博士認(rèn)為，雖然原型設(shè)計(jì)價(jià)格高且有風(fēng)險(xiǎn)，微制造技術(shù)已不再是微流控產(chǎn)品商業(yè)化生產(chǎn)的主要障礙。對(duì)于他們公司所操縱的高價(jià)藥品測(cè)試和診斷市場(chǎng)，校準(zhǔn)和工藝慣性才是最主要的障礙。ThinXXS于6月推出了一款新的微芯片產(chǎn)品Q(chēng)Plate，同時(shí)宣稱(chēng)該產(chǎn)品首次結(jié)合了硅微處理、微鑄技術(shù)以及印制電路板技術(shù)。QPlate是與丹麥Sophion Bioscience公司合作開(kāi)發(fā)的，是QPatch-16 system的組成部分，QPatch-16 system可平行的測(cè)量16個(gè)細(xì)胞離子通道。