濃度依賴(lài)性

（一）研發(fā)背景

環(huán)丙沙星是一合成的廣譜氟諾酮類(lèi)抗生素。在緩釋片申報(bào)前美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的拜爾公司的環(huán)丙沙星制劑（商品名均為Cipro"para" label-module="para">

（二）藥學(xué)特點(diǎn)

CiproXR是一雙層薄膜衣片：

——含有速釋?zhuān)╥mmediaterelease）和控釋?zhuān)╟ontrolledrelease）兩層。其中速釋部分約占總劑量的35%，控釋部分約占總劑量的65%。速釋層迅速溶解并在上消化道吸收，控釋層經(jīng)過(guò)一個(gè)延長(zhǎng)的時(shí)期達(dá)到一定的血漿水平。

——含有兩種類(lèi)型的環(huán)丙沙星，即鹽酸環(huán)丙沙星和水合環(huán)丙沙星，這兩種類(lèi)型的環(huán)丙沙星在每一層的比例不同，有助于將PH值對(duì)溶出度的影響降至最小。

——每片CiproXR規(guī)格為500mg，含有500mg環(huán)丙沙星，其中287.5mg為鹽酸環(huán)丙沙星形式，212.6mg為環(huán)丙沙星形式。

（三）非臨床研究

CiproXR申請(qǐng)之前提交的非臨床研究支持FDA已批準(zhǔn)的幾個(gè)環(huán)丙沙星（Cipro"para" label-module="para">

19-857、19-858、20-780）的適應(yīng)證。這些已經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)證包括急性竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、細(xì)菌性前列腺炎、皮膚及其附屬結(jié)構(gòu)感染、骨及關(guān)節(jié)感染、

并發(fā)的腹腔內(nèi)感染以及下呼吸道感染。相同的非臨床研究資料足以支持CiproXR口服500mg，每日一次連服3天用于治療單純性尿路感染的適應(yīng)證。

FDA認(rèn)為不需要進(jìn)行另外的非臨床研究。

（四）微生物學(xué)

1.臨床前有效性：

——作用機(jī)制：未建立新信息。

——體外抗臨床致病菌株（尿路感染）活性的監(jiān)測(cè)研究：

1）1999年10月至12月期間進(jìn)行了4種常見(jiàn)的尿路感染病原體的一項(xiàng)監(jiān)測(cè)研究。不管患者的年齡、性別或住院/門(mén)診狀態(tài)，病原體均收集自尿培養(yǎng)。收集了包括環(huán)

丙沙星在內(nèi)的幾個(gè)抗生素的MIC數(shù)據(jù)，結(jié)果列于表2。

表2

病原體

總數(shù)

模式MIC(ug/ml)

MIC90(ug/ml)

耐藥率%

大腸埃希菌

5883

0.015

0.03

3.2

肺炎克雷伯菌

1777

0.03

0.25

3.7

奇異變形菌

1888

0.03

4

10.8

腐生葡萄球菌

613

0.25

0.5

0.3

除奇異變形菌外，其余所有的被監(jiān)測(cè)的病原體的MIC90均<1.0ug/ml。奇異變形菌的模式菌的MIC為0.03ug/ml，且僅有稍多于

10%的菌株耐藥。因此，大多數(shù)奇異變形菌對(duì)環(huán)丙沙星敏感。FDA批準(zhǔn)的現(xiàn)行環(huán)丙沙星速釋片說(shuō)明書(shū)中批準(zhǔn)了尿路感染的適應(yīng)證。

2）TSM"para" label-module="para">

星抗大多數(shù)尿路感染常見(jiàn)病原體的體外活性。

表3

病原體

總數(shù)

敏感率%

中敏率%

耐藥率%

大腸埃希菌

151,668

95.9

0.1

4.0

肺炎克雷伯菌

26,040

95.4

0.6

4.0

奇異變形菌

15,764

86

1.2

12.9

腐生葡萄球菌

1,139

98.6

0

1.4

糞腸球菌

13,772

66.2

4.5

29.3

這些2000年的數(shù)據(jù)與先前的1999年底的研究相似，約有10%的奇異變形菌對(duì)環(huán)丙沙星耐藥，幾乎30%的糞腸球菌對(duì)環(huán)丙沙星耐藥。

2．臨床研究中的微生物學(xué)評(píng)價(jià)

——PK/BA中的微生物學(xué)評(píng)價(jià)：CiproXR擬定的用法用量為口服500mg，每日一次連服3天。

1）表4比較了兩劑型的穩(wěn)態(tài)時(shí)血漿中的PK參數(shù)。

表4（平均值±標(biāo)準(zhǔn)差）

Cmax（ug/ml）

AUC0-24h（ug·h/ml）

t1/2（h）

Tmax（h）*

CiproXR500mg，每日一次

1.59±0.43

7.97±1.87

6.6±1.4

1.5(1.0-2.5)

環(huán)丙沙星速釋片250mg，每日二次

1.14±0.23

8.25±2.15

4.8±0.6

1.0(0.5-2.5)

*為中位數(shù)（范圍）。

該研究結(jié)果顯示，達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)服用CiproXR500mg每日一次的AUC與服用速釋片250mg每日二次的AUC基本等效，CiproXR較速釋片服藥后第1天和第5天的Cmax分別高35%和37%?？崭箷r(shí)CiproXR的中位達(dá)峰時(shí)間為1.5h，與速釋片可比，兩劑型的消除半衰期約為5h。

高脂飲食后、低脂飲食后或空腹時(shí)給予CiproXR未見(jiàn)臨床相關(guān)的食物作用。

2）尿液PK：兩劑型各個(gè)時(shí)間點(diǎn)段的尿液濃度見(jiàn)表5。

表5（平均值±標(biāo)準(zhǔn)差）

0-4h

4-8h

8-12h

12-24h

24-48h

d1CiproXR

338±244

137±75

57±48

27±14

d1速釋片

161±79

65±38

27±17

123±50

d5CiproXR

368±267

166±90

53±40

30±19

11±8

d5速釋片

196±94

82±51

31±22

128±50

29±12

CiproXR給藥后以原型排泄到尿中的總量相同，與速釋片每日二次給藥相當(dāng)。但給藥后12h尿液中濃度顯著高于速釋片。CiproXR末次給藥后所收集的24-48h標(biāo)本的平均尿液濃度為11ug/ml（3.3-33.2ug/ml）。最低值3.3ug/ml比最常見(jiàn)的病原體大腸埃希菌的MIC90高100倍。

——FDA分析了申請(qǐng)人所提交的一項(xiàng)關(guān)鍵研究100346。這是一項(xiàng)在美國(guó)的成年女性單純性尿路感染患者中進(jìn)行的III期、前瞻、陽(yáng)性藥物對(duì)照、隨機(jī)、雙盲的多中心研究。該研究的目的在于比較CiproXR口服500mg每日一次共3天與常規(guī)的速釋片口服250mg每日二次共3天的安全性和有效性。主要有效性參數(shù)為治療

4-11天隨訪時(shí)的微生物結(jié)果，次要有效性參數(shù)為最后一次隨訪（治療25-50天）的結(jié)果和兩次隨訪的臨床結(jié)果。臨床研究期間，在中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)病原體。按照

NCCLS以微量稀釋法測(cè)定了CiproXR組所有病原體的敏感性。最常見(jiàn)的是大腸埃希菌（n=160），其次是奇異變形菌（n=12）和糞腸球菌（n=11）。大腸埃希菌的MIC90為0.03ug/ml，與一些監(jiān)測(cè)研究結(jié)果相同。研究100346比較了兩劑型在各個(gè)隨訪時(shí)間點(diǎn)微生物學(xué)結(jié)果，表明除1株大腸埃希菌的MIC為16ug/ml外，其余所有菌株的MIC均≤2ug/ml；除MIC為16ug/ml的菌株外未見(jiàn)細(xì)菌清除率與MIC之間的相關(guān)性。

（五）臨床藥理

CiproXR進(jìn)行了8項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究，包括3個(gè)以500mg片進(jìn)行的研究和5個(gè)用1000mg片進(jìn)行的研究。這些研究均在健康青年男性志愿者中進(jìn)行，比較了CiproXR每日一次給藥方案與速釋片給藥方案的PK，測(cè)定不同飲食對(duì)CiproXR體內(nèi)藥代的影響，并研究可能的藥物相互作用。具體研究如下：

1.CiproXR500mg片與速釋片的單劑量和穩(wěn)態(tài)PK在健康受試者中進(jìn)行了一夜空腹后每日一次口服CiproXR連用5天，同時(shí)與標(biāo)準(zhǔn)的速釋治療方案比較（250mg每日二次）的PK研究。測(cè)定的藥代參數(shù)為Cmax、Cmaxss、Tmax、t1/2、AUC、AUC0－24、AUC0－24ss、AUC0-inf以及尿排出總量Aeur。CiproXR500mg片與速釋片單劑和每日一次多劑給藥（共5天）在健康男性志愿者中的環(huán)丙沙星PK參數(shù)比較結(jié)果顯示無(wú)時(shí)間和劑量依賴(lài)的PK，無(wú)具有臨床相關(guān)性的蓄積。

CiproXR的峰/谷比（PTF）為4.61，速釋片為3.01，可能由于CiproXR中含有速釋成分所致。研究100346中入組的患者所測(cè)得的血漿谷濃度見(jiàn)表6。CiproXR的環(huán)丙沙星平均谷濃度為0.13mg/L，比速釋片0.20mg/L稍低。但，給藥間隔末收集的尿樣本保持了適當(dāng)?shù)目咕鷿舛?。患者服用CiproXR每日一次500mg后環(huán)丙沙星平均尿液濃度為37mg/L，比患者服用速釋片250mg每日二次為65mg/L稍低。盡管認(rèn)為存在尿液濃度的變異，但CiproXR給藥后所觀察到的最低尿液濃度在任何時(shí)間均為3.6mg/L，較多地超過(guò)了所報(bào)道的大腸埃希菌的MIC90值0.03mg/L。

2.外國(guó)人的標(biāo)準(zhǔn)早餐對(duì)CiproXR500mg片PK的影響研究。

3.高熱量、高脂飲食對(duì)CiproXR500mg片PK的影響研究。

4.合并用藥（如奧美拉唑）對(duì)CiproXR500mg片PK的影響研究。

FDA討論了CiproXR在老年患者、肝功能受損、腎功能受損、兒童等特殊人群中的用藥以及性別及種族是否對(duì)用藥有影響等。

（六）醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

1.FDA對(duì)環(huán)丙沙星研發(fā)為緩釋片以及緩釋片療程為3天的考慮

FDA的醫(yī)學(xué)審評(píng)部門(mén)查閱相關(guān)文獻(xiàn)后認(rèn)為：

單純性尿路感染是婦女中最常見(jiàn)的細(xì)菌性感染，在美國(guó)估計(jì)年發(fā)病人數(shù)為8000,000，發(fā)病率和患者的健康保健費(fèi)用均高。單純性尿路感染的致病菌譜窄，感染中的75－90%主要為大腸埃希菌，其次為5－15%的腐生葡萄球菌，以及5－10%的腸球菌、其它革蘭陰性菌（如肺炎克雷伯菌和奇異變形菌）。美國(guó)感染疾病協(xié)會(huì)（IDSA）急性單純尿路感染的循證治療指南指出，3天療程的抗感染治療是最有效和耐受最好的方案。單劑治療不如療程為3天的治療有效。7天療程的方案不比3天療程者更有效，卻可導(dǎo)致不良事件增加。對(duì)于膀胱炎，在TMP-SMX耐藥不超過(guò)10－20%的地區(qū)，IDSA指南推薦首選TMP-SMX治療。正在監(jiān)測(cè)尿道病原體的敏感性變化。推薦在TMP-SMX耐藥率高或可能耐藥的患者中使用氟喹諾酮。

在過(guò)去的幾年中，尿道病原體對(duì)TMP-SMX和β－內(nèi)酰胺類(lèi)的耐藥一直在增加。一項(xiàng)急性單純性膀胱炎婦女的研究證明，對(duì)TMP-SMX耐藥的病原體感染的患者的治愈率僅為50%，而全部的TMP-SMX治療組婦女的治愈率為86%。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，隨機(jī)進(jìn)入TMP-SMX治療組的對(duì)TMP-SMX耐藥的病原體感染的婦女中，微生物學(xué)清除率為50%，臨床治愈率為60%。這些文獻(xiàn)支持氟喹諾酮用于治療對(duì)TMP-SMX耐藥≥10－20%的地區(qū)的膀胱炎的IDSA指南。在美國(guó)和許多的歐洲國(guó)家，盡管已經(jīng)使用了14年，但對(duì)環(huán)丙沙星耐藥的尿道病原體罕見(jiàn)。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了環(huán)丙沙星速釋制劑100mg或250mg口服每日2次連服3天用于治療急性單純性膀胱炎。

2.FDA對(duì)III期臨床研究方案變更的考慮

申請(qǐng)人將FDA1998年的工業(yè)指南草案中推薦的主要療效參數(shù)為末次給藥后5－9天的微生物學(xué)結(jié)果的時(shí)間窗擴(kuò)大至研究揭盲前末次給藥后4－11天，以將更多的數(shù)據(jù)用于分析（即將26例患者加入評(píng)價(jià)人群）。FDA認(rèn)為上述變更可以接受，因?yàn)橐呀?jīng)證明有和沒(méi)有這些加入的受試者該研究都具有適當(dāng)?shù)墓π覟榉橇有?。此外，CiproXR的半衰期為6.6±1.4h。已證明環(huán)丙沙星抗大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌和糞腸球菌具有1－3h的抗生素后效應(yīng)（PAE）。

3.FDA對(duì)臨床研究的考慮

申請(qǐng)人提交了CiproXR與速釋片的I期臨床研究結(jié)果以及其后的PK/PD計(jì)算結(jié)果后，F(xiàn)DA擔(dān)憂(yōu)根據(jù)指南嚴(yán)格評(píng)價(jià)CiproXR與速釋片可能不等效，CiproXR在給藥間隔末下降的血藥濃度可能降低有效性。因此，F(xiàn)DA通知申請(qǐng)人所申請(qǐng)的所有適應(yīng)證均需進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以證明臨床有效性并驗(yàn)證PK/PD結(jié)果。

4.適應(yīng)證的界定

FDA醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)部門(mén)最初推薦批準(zhǔn)CiproXR的適應(yīng)證為“用于治療大腸埃希菌、糞腸球菌和奇異變形菌所致的急性尿路感染”。因支持肺炎克雷伯菌和腐生葡萄球菌所致感染的適應(yīng)證的病例數(shù)不夠，故不同意批準(zhǔn)這兩個(gè)病原體所致感染的適應(yīng)證。此后，申請(qǐng)人申請(qǐng)?jiān)谡f(shuō)明書(shū)的【微生物學(xué)】部分和【適應(yīng)證】部分保留“肺炎克雷伯菌”和“腐生葡萄球菌”。

FDA經(jīng)討論后認(rèn)為：

對(duì)于說(shuō)明書(shū)中微生物的界定遵循下列原則：

——該微生物通常必須是所申請(qǐng)適應(yīng)證的病原體；

——該微生物必須有至少10%的可評(píng)價(jià)病例或10例可評(píng)價(jià)病例（高于二者其一即可）；

——微生物清除率必須為臨床所接受。

FDA最終同意批準(zhǔn)“腐生葡萄球菌”，主要是基于以下的考慮：

1）FDA已經(jīng)批準(zhǔn)環(huán)丙沙星速釋劑型用于治療腐生葡萄球菌所致的急性單純性膀胱炎。

2）CiproXR與速釋片均為腎清除，藥物容易到達(dá)尿液，且兩制劑的尿液濃度相似。

3）在整個(gè)的給藥間隔兩制劑的尿液濃度保持在腐生葡萄球菌的MIC以上（其MIC90=0.50ug/ml）。

4）但，腐生葡萄球菌不滿(mǎn)足最小病例數(shù)為10的要求，故需要加“*”加以限制，即“*表示安全性和有效性驗(yàn)證的病例數(shù)小于10例”。需進(jìn)行IV期臨床研究，增加10－20例腐生葡萄球菌感染的病例方可去除這一限制。

5.FDA對(duì)專(zhuān)利名稱(chēng)的考慮

FDA擔(dān)心專(zhuān)利名稱(chēng)的迅速增長(zhǎng)可能誤導(dǎo)/混淆而造成醫(yī)生處方錯(cuò)誤，使患者可能用藥過(guò)量或用藥風(fēng)險(xiǎn)增加使不良反應(yīng)發(fā)生率升高，故不推薦修改環(huán)丙沙星緩

釋片的專(zhuān)利名稱(chēng)，而是使用“CiproXR”，以將錯(cuò)誤使用該產(chǎn)品的可能降至最低。

（七）III期臨床研究結(jié)果顯示CiproXR口服500mg每日一次共3天用于治療急性單純性尿路感染非劣效于速釋片口服250mg每日二次共3天，和安全

性與速釋片相當(dāng)。

二、國(guó)外CiproXR研發(fā)的啟示與國(guó)內(nèi)研發(fā)濃度依賴(lài)性抗生素緩釋制劑開(kāi)發(fā)中需注意的問(wèn)題

（一）立題方面

1.緩釋制劑研發(fā)的目的通常為不降低療效的前提下減少給藥次數(shù)，使血藥濃度更加平穩(wěn)，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。經(jīng)典的緩釋制劑的PK特點(diǎn)為降低速釋制劑的Cmax，AUC0－24與速釋制劑等效。濃度依賴(lài)性抗生素的療效與血藥濃度呈正相關(guān)。

以FDA批準(zhǔn)的幾個(gè)喹諾酮類(lèi)速釋制劑的用法為例：

1）環(huán)丙沙星片2002年4月17日版說(shuō)明書(shū)中的用法用量：

2）左氧氟沙星片2003年5月23日版說(shuō)明書(shū)中的用法用量：

3）加替沙星片2004年1月6日版說(shuō)明書(shū)中的用法用量：

可見(jiàn)，喹諾酮這類(lèi)濃度依賴(lài)性抗生素的臨床用藥方案是為了較快獲得較高的血藥峰濃度，以期較好的臨床療效并不易引發(fā)耐藥。正是基于上述考慮，德國(guó)拜爾公司申報(bào)FDA的CiproXR的處方設(shè)計(jì)與經(jīng)典的緩釋制劑不同，而是大約35%的劑量為速釋部分。

2.耐藥性研究

在開(kāi)發(fā)一種抗生素的緩釋制劑之前，需要檢索相關(guān)文獻(xiàn)或進(jìn)行相應(yīng)的臨床研究確認(rèn)改變劑型前的速釋劑型臨床應(yīng)用中的耐藥情況。若該速釋制劑在臨床應(yīng)用中耐藥現(xiàn)象已經(jīng)較為嚴(yán)重，則不宜在開(kāi)發(fā)其緩釋制劑。

綜上，建議濃度依賴(lài)性抗生素在開(kāi)發(fā)緩釋制劑時(shí)需慎重。

（一）CiproXR口服500mg，每日一次連服3天的給藥方案無(wú)臨床前安全性擔(dān)憂(yōu)，故未要求進(jìn)行相應(yīng)的非臨床研究。

（二）PK/BA研究顯示，因制劑處方中加入了速釋成分，故達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)服用CiproXR500mg每日一次的AUC與服用速釋片250mg每日二次的AUC基本等效，服藥后第1天和第5天的Cmax比較CiproXR較速釋片分別高35%和37%。CiproXR給藥后以原型排泄到尿中的總量相同，與速釋片每日二次給藥相當(dāng)。但給藥后12h尿液中濃度顯著高于速釋片。正是這些獨(dú)特的處方設(shè)計(jì)、PK/BA研究數(shù)據(jù)以及III期臨床研究的結(jié)果支持了單純性尿路感染的適應(yīng)證，CiproXR500mg可在不降低療效的前提下減少每日給藥次數(shù)。

（三）III期臨床研究中療程設(shè)計(jì)為3天有明確的依據(jù)。III期臨床研究的樣本量需經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算確定。

（四）III期臨床研究方案不能隨意變更，任何的變更均應(yīng)有其合理性，且不應(yīng)影響統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。

（五）III期臨床研究中需要足夠多的病原菌陽(yáng)性病例數(shù)。

（六）與原速釋制劑相比緩釋制劑的體內(nèi)PK已經(jīng)發(fā)生了明顯的變化，緩釋制劑的適應(yīng)證需經(jīng)過(guò)III期臨床研究證實(shí)安全、有效方可確定，不能簡(jiǎn)單地認(rèn)為可與速釋制劑完全相同。

（七）慎用商品名，以免可能用藥過(guò)量或用藥風(fēng)險(xiǎn)增加使不良反應(yīng)發(fā)生率升高以及醫(yī)生處方錯(cuò)誤。

（八）抗生素耐藥的發(fā)生率是抗生素研發(fā)緩釋制劑時(shí)需要考慮的因素之一，藥物研發(fā)者和藥品評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)對(duì)此應(yīng)給予更多的關(guān)注。

“濃度依賴(lài)型”抗生素：

范圍：氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)抗生素

定義：當(dāng)血藥濃度超過(guò)MIC甚至達(dá)到8～10×MIC時(shí)，可以達(dá)到最大的殺菌效應(yīng)

特點(diǎn)：

⑴有首次接觸效應(yīng)(firstexposureeffect)

⑵有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)，因此這類(lèi)藥物臨床療效的關(guān)鍵是提高藥物濃度，所以給藥的關(guān)鍵是劑量，給藥的時(shí)間間隔也逐漸轉(zhuǎn)向一天一次療法。因?yàn)樗幬锒拘耘c峰值濃度相關(guān)，故一天一次給藥時(shí)應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，以保證其安全性。.2100433B

隨著制劑劑型的日益發(fā)展，緩釋制劑成為國(guó)內(nèi)外制藥企業(yè)開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)之一。就抗生素領(lǐng)域而言，美國(guó)FDA已經(jīng)于2002年12月13日批準(zhǔn)德國(guó)拜爾公司的環(huán)丙沙星緩釋片500mg（商品名：CiproXR，通用名：ciprofloxacinextended-releasetablets）上市，【用法用量】與【適應(yīng)證】為“口服500mg每日一次共3天用于治療急性單純性尿路感染”，2003年8月27日又批準(zhǔn)該公司的環(huán)丙沙星緩釋片1g規(guī)格產(chǎn)品上市（適應(yīng)證和用法用量均與CiproXR500mg不同）。國(guó)內(nèi)不乏申請(qǐng)進(jìn)行臨床研究的抗生素緩釋制劑。在審評(píng)國(guó)內(nèi)申報(bào)的這類(lèi)品種時(shí)發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)企業(yè)大多并未對(duì)國(guó)外所批準(zhǔn)的這類(lèi)制劑進(jìn)行較為深入的調(diào)研，不了解這類(lèi)制劑開(kāi)發(fā)的思路和應(yīng)注意的問(wèn)題。

“時(shí)間依賴(lài)型”抗生素：

范圍：β-內(nèi)酰胺類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、甲氧芐啶/磺胺甲惡唑

定義：當(dāng)4×MIC時(shí)，MIC和PAE已達(dá)最大值，即殺菌效應(yīng)便達(dá)到了飽和的程度，再繼續(xù)增加血藥濃度，其殺菌效應(yīng)不會(huì)再增加。

特點(diǎn)：無(wú)首次接觸效應(yīng)，當(dāng)濃度低于MIC時(shí)，不能抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，濃度達(dá)到MIC時(shí)，可有效地殺滅細(xì)菌。

臭氧濃度表示了臭氧制備設(shè)備產(chǎn)生臭氧的能力，是指單位體積內(nèi)臭氧的重量之和，這個(gè)值越大，表示臭氧制備設(shè)備產(chǎn)生臭氧的速度越快。由于臭氧很不穩(wěn)定，會(huì)自行分解，因此臭氧需要現(xiàn)制現(xiàn)用。

由于這個(gè)濃度值比較抽象，并且不同廠商標(biāo)注這個(gè)參數(shù)時(shí)使用不同的單位。此外呼吸濃度過(guò)高或者長(zhǎng)時(shí)間呼吸濃度較高的臭氧對(duì)人的身體有害，甚至造成中毒，因此臭氧濃度也不是越高越好。

質(zhì)量粉塵濃度的測(cè)定包括有：

1.作業(yè)場(chǎng)所粉塵濃度的測(cè)定：

為了了解作業(yè)場(chǎng)所粉塵的平均濃度和不同位置的粉塵濃度而進(jìn)行的測(cè)定。

2.作業(yè)者個(gè)人暴露濃度的觀定：

為了了解生產(chǎn)工人全工班時(shí)間內(nèi)接觸的粉塵的平均濃度，把個(gè)體粉塵采樣器掛在工人身上接近呼吸位置處，進(jìn)行一個(gè)工作班的連續(xù)采塵。求得粉塵的平均濃度。

3.通風(fēng)管道中粉塵濃度的測(cè)定：

為了得到設(shè)計(jì)除塵裝置所需的資料或評(píng)價(jià)除塵裝置的效果，對(duì)通風(fēng)管道中粉塵濃度進(jìn)行的測(cè)定。2100433B

超聲波濃度計(jì)傳感器與轉(zhuǎn)換器具有一一對(duì)應(yīng)關(guān)系，相應(yīng)參數(shù)已在轉(zhuǎn)換器電路板中預(yù)先設(shè)置，不同傳感器在工廠進(jìn)行校準(zhǔn)情況都不一樣。

國(guó)內(nèi)暫無(wú)超聲波濃度計(jì)檢定規(guī)程，校準(zhǔn)工作以實(shí)際工況與儀器自身校準(zhǔn)程序相結(jié)合的方式進(jìn)行。首先進(jìn)行傳感器收發(fā)端間距的準(zhǔn)確測(cè)量，其間距是毫米級(jí)，安裝過(guò)程中需采用卡尺和測(cè)量精度為0． 001 級(jí)的紅外測(cè)距儀多次測(cè)量，取平均值并將結(jié)果設(shè)置于轉(zhuǎn)換器中;然后進(jìn)行超聲波濃度計(jì)零點(diǎn)信號(hào)值校準(zhǔn)，濃度計(jì)出廠校準(zhǔn)值是在清水和泥漿中進(jìn)行，并不符合鐵礦選廠環(huán)水和礦漿環(huán)境，需重新進(jìn)行校準(zhǔn)。

為使建立的曲線最大程度接近實(shí)際，則需要盡可能多取樣，并且樣本濃度差值越大越好，如礦漿的濃度值在( 0 ～ 5%) 、( 20% ～ 25%) 、( 40% ～ 45%) 、( 60% ～ 65%) 。

生產(chǎn)管道內(nèi)開(kāi)始生產(chǎn)時(shí)會(huì)打環(huán)水，同時(shí)礦漿濃度有一個(gè)逐步提升的過(guò)程，而生產(chǎn)正常后，礦漿的濃度值比較穩(wěn)定。經(jīng)研究，在管道內(nèi)打環(huán)水或是礦漿濃度較低情況下取樣化驗(yàn)，記錄當(dāng)時(shí)的信號(hào)值; 在生產(chǎn)正常的時(shí)候取樣化驗(yàn)，記錄當(dāng)時(shí)的信號(hào)值。

在兩點(diǎn)標(biāo)定基礎(chǔ)上，進(jìn)行三點(diǎn)標(biāo)定: 測(cè)量值為連續(xù)取樣儀表測(cè)量平均值，化驗(yàn)值為樣品平均值，偏差是以化驗(yàn)值為真值測(cè)量值與化驗(yàn)值的相對(duì)誤差。人工化驗(yàn)值的精度一般在0.7%，超聲波濃度計(jì)的測(cè)量精度為2.5%，其本身與化驗(yàn)值的精度有關(guān) 。