馬錢試驗研究

各報道的毒性數(shù)據(jù)有很大的差別，有報道人的口服致死劑量范圍是60—90mg；也有報道人口服4mg士的寧就能產(chǎn)生嚴重的中毒癥狀[91]；還有的小孩因母奶中有微量的土的寧而發(fā)生中毒[72]。士的寧對人的中毒癥狀與原植物種子造成的中毒相同，且作用更加迅速，通常在15—30分鐘內(nèi)開始有面頸肌強直、四肢震顫，繼而反射亢進、陣發(fā)性驚厥后馬上轉(zhuǎn)為強直性驚厥、呼吸困難和角弓反張。驚厥每次持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘，間歇時有肌肉松弛。嚴重中毒者由興奮轉(zhuǎn)入麻痹，一般在驚厥2-5次后因呼吸和心臟抑制而死亡。土的寧經(jīng)胃腸或注射吸收和代謝都很快，在人體內(nèi)，1小時后可排出10—20%的吸收量，3天左右毒物可完全從體內(nèi)排出。中毒后尸檢主要可見靜脈血變黑，肺部和腦膜水腫，尸體很快僵硬。長期以來，土的寧一直被認為是一種非專一性的中樞脊髓驚厥劑。在七十年代以后，人們對它的毒理機制才有了新的看法，進一步確證了它對脊椎動物的神經(jīng)系統(tǒng)存在著專一性的作用，在脊髓和神經(jīng)系統(tǒng)的很多區(qū)域，在低濃度下，它是種典型的、競爭性的甘氨酸突觸后膜抑制作用的拮抗劑。土的寧的專一性作用表現(xiàn)在宦能干擾神經(jīng)系統(tǒng)甘氨酸受體或其附近膜的結(jié)構(gòu)，影響甘氨酸的作用通路，從而拮抗甘氨酸的突觸后膜抑制作用。這種作用是競爭性的，神經(jīng)細胞對土的寧的親合力甚至要比甘氨酸木得多，士的寧的有效作用濃度僅為甘氨酸作用濃度的百分之一。實驗證明，士的寧還能阻斷多種類型的脊髓突觸后抑制，包括反饋性的雪旺氏細胞的抑制，交互的IA抑制，來自Golgisi腱體的IB傳人纖維興奮所產(chǎn)生的抑制和某些網(wǎng)狀脊髓傳導的抑制。土的寧還對抗楔狀核和內(nèi)側(cè)膝狀核的突觸后抑制，但土的寧不能對抗脊髓以上的抑制。土的寧在體內(nèi)的作用機制與其在體內(nèi)的分布濃度有很大關(guān)系：在有較高濃度時，士的寧可以影響由氨基酸和其他物質(zhì)引起的離子通透性變化后的恢復；而在高濃度時，士的寧又能直接影響與神經(jīng)細胞的興奮和抑制作用有關(guān)的鈉離子通透性的變化。這些作用是多突觸作用機制的綜合表現(xiàn)[19,92]。士的寧是研究神經(jīng)生理學和神經(jīng)解剖學的重要工具藥，它在突觸后膜的作用是用來確定哺乳動物中樞神經(jīng)的抑制性傳遞介質(zhì)的重要手段。此外，極小劑量的鹽酸鹽可作為苦味劑和健胃藥，中等劑量可用來治癱瘓以及弱視，大劑量使用時則是一種神經(jīng)興奮劑，在，治療再生障礙性貧血癥的研究中也取得初步進展[93]。士的寧及其結(jié)構(gòu)類似物大都具有不同強度和不同類型的驚厥活性，如有的同時兼有陣發(fā)性和強直性驚厥活性，有的則只有其中一種，而還有一些化合物雖可引起強直性驚厥但只具彎曲類型，無伸展類型，也有個別化合物在很大劑量下仍無驚厥活性?，F(xiàn)將土的寧類似物分為51—37、51—38、51—39、51—40四種結(jié)構(gòu)類別來討論其結(jié)構(gòu)與驚厥活性以及毒性的關(guān)系，見表51—5[94]。從表51—5可以看出，由七環(huán)駢合的土的寧分子的驚厥活性和毒性是這一類衍生物中最強的，毫無疑問，這一基本結(jié)構(gòu)是保持驚厥活性和毒性的重要因素。分子上各取代位置上基團的變化也能極大的影響其活性。在以土的寧分子為基本結(jié)構(gòu)的51—37結(jié)構(gòu)類別中，除個別化合物外，它們都能產(chǎn)生陣發(fā)性和強直性驚厥。和其他類別相比，并以具伸展型的強直性驚厥作用為其典型的共同特征。該分子中重要的活性部位有19位上呈游離態(tài)的氮原子、C-21和C-22之間的雙鍵以及C-9、C-10間的酰胺羰基。此外，在C-2和C-3位引入硝基、氨基或甲氧基均對活性有很大影響，21，22—二氫—2，3—二甲氧基土的寧既無驚厥作用，并幾乎完全喪失了活性。在51—38、51—39、51—40結(jié)構(gòu)類別中，他們不具有士的寧的七環(huán)駢合基本結(jié)構(gòu)，因此也就不產(chǎn)生土的寧所特有的伸展型的強直性驚厥，除少數(shù)化合物有近似于51—37結(jié)構(gòu)類別活性外，大部分的活性都很低，同樣也可看出19位的游離態(tài)的氮原子和C-21、C-22之間的雙鍵以及C-14的口—氫等在保持分子活性中的重要地位。

土的寧是一種中樞神經(jīng)驚厥毒物，人口服MLD約為30mg/kg，大鼠為0．75mg/kg，狗為1．1mg/kg，兔的口服LD50為16mg/kg[51]。

種子、果皮、果肉、根皮、莖皮和葉均含有吲哚生物堿。種子中生物堿含量為1．5—5%，主要有毒成分是士的寧(51—3)和馬錢子堿(51—24)，前者可占種子中總堿量的30-50%。此外還含有多種結(jié)構(gòu)相似的其他生物堿，有下列三類[71，72]：1．土的寧堿類：主要包括士的寧(51—3)、馬錢子堿(brucine)(51—24)、a—可魯勃林(a—colubrine)(51—25)、β—可魯勃林，(51—26)和異士的寧(iscetrychnine)(51—27)[77]等5種。2．假土的寧堿類：主要包括假土的寧堿(psedo-strychnine)(51—28)、假馬錢子堿(psedobrucine)(5l—29)、16—羥基—e—可魯勃林(16—hydroxy-a—colubrine)(15—30)和16—羥基—β—可魯勃林(51—31)等4種[78]。3．N—甲基—順—假堿類：主要包括番木鱉次堿(vomicine)(51—32)、伊卡晶(icajine)(51—33)和諾瓦辛(novacine)(51—34)等3種[72,79]。果皮和果肉也含有多種土的寧類生物堿，成分含量如表51-4[80]。根含9%的生物堿，主要為土的寧堿類[72]。莖皮含馬錢子堿4．8%；士的寧1．58%。以及少量的假土的寧堿和假馬錢子堿[81]。葉以含N-甲基—假堿類為主。嫩葉中生物堿含量是成熟的種子和老葉中的5倍[72,82,83]。Pelletier和Caventou等人于1819年首先從本植物種子和樹皮中分離得到土的寧，在一百多年以后由Rober=on和Beevers等人于1950年用X衍射分析才提出了土的寧分子的正確結(jié)構(gòu)[84]，接著Peerdeman弄清了它的絕對構(gòu)型[85]，1954年R．B．Woodward等人完成了它的全合成[86-88]，七十年代以后，人們對士的寧的生物合成也進行了較多的研究[89,90]。深入研究表明士的寧類生物堿和雙季胺雙吲哚葫蘆箭毒類生物堿有密切的化學和生源關(guān)系，土的寧分子的分解產(chǎn)物Wieland-Gumlich醛(51—36)，可衍生出數(shù)十種葫蘆箭毒類生物堿[20]。馬錢子堿是與土的寧同時從本植物中分離得到的，實際上它是士的寧的C一2和C一3的二甲氧基衍生物，因此其毒理作用與土的寧相似，是一種中樞神經(jīng)興奮劑和甘氨酸的拮抗劑。另外，它對隨意肌神經(jīng)末梢的作用比土的寧更強，能麻痹感覺神經(jīng)末梢，在5—10%。的濃度下即有顯著的局部麻醉作用[73]。馬錢子堿對人口服MLp為30mg/kg，大鼠口服LD50為1mg/kg，兔口服LD50為4mg/kg，上述劑量均略小于土的寧，但對小鼠的劑量卻遠比土的寧大[94]。

種子及木質(zhì)部毒性最劇，樹皮及葉亦有毒[A—12,19]。人的中毒劑量為0．77—28g[73][74]。有人曾服7枚炒熟的種子粉后2分鐘出現(xiàn)頭痛、頭暈、不能站立，10分鐘后抽搐、兩眼上翻、牙關(guān)緊閉、不省人事，并伴有呼吸急促、大汗淋漓，陣發(fā)性驚厥：上肢握拳屈伸90°，下肢強直，兩足呈背屈狀，稍經(jīng)觸動即能引起驚厥、頸輕度強直、膝反射消失、眼球震顫、散瞳、對光反射遲鈍，最終死亡[75]。小孩食入一粒種子的粉末便可引起死亡。但如果食用無破損的種子，由于種皮的包裹則會大大減少毒性。種子粉末對各種動物的口服中毒劑量：馬20—30g，牛20—34g，豬4—6g，狗5—9g[73]。馬錢種子是一味治偏癱等癥的常用中藥，但在使用前需經(jīng)砂燙去毛研粉或去毛油炸后使用。內(nèi)服安全量應(yīng)以生藥中士的寧含量不超過6mg或生藥0．3g至0．9g為宜[76]。

生于熱帶、亞熱帶地區(qū)的深山老林中。

云南、廣東海南島引種栽培；主產(chǎn)印度、越南、緬甸等地。

樹皮灰色，有皮孔。葉對生，革質(zhì)，廣卵形或近于圓形，全緣，光滑無毛，主脈5條，罕3條。聚傘花序頂生枝端；花白色；花冠筒狀。漿果球形，幼時綠色，熟時橙色，表面光滑。種子圓盤形，密被銀色茸毛，有絲光。

2015年，生物學家宣布，他們從1500萬年前形成的厚重琥珀中發(fā)現(xiàn)了一種已滅絕植物的植株，這項發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)是兩株“封印”在琥珀中的花朵。研究者將其稱為Strychnos electri。專家傾向于認為其為馬錢屬植物的一種，但其部分特征也符合菊類植物的屬性。這項研究成果已經(jīng)發(fā)表在《自然植物學》期刊上。

1986年，美國俄勒岡州立大學教授喬治·頗伊那進行過一項田野調(diào)查，發(fā)現(xiàn)了500塊化石，含有滅絕植物的兩朵花的化石就在其中。　一般來說，琥珀中找到的植物化石都是碎片。但這兩株花朵卻異乎尋常地完整。 2100433B

喬木、灌木、藤本或草本。單葉對生或輪生：花兩性，輻射對稱；雄蕊與花冠裂片同數(shù)而互生；子房上位，通常2室；花柱單生，2裂。

本科約35屬、750種，分布于熱帶、亞熱帶地區(qū)。我國有8屬、約63種，分布于西南及東部地區(qū)—主要的生藥有馬錢子、鉤吻等。

本科植物大多有毒，主要的化學成分有：吲哚類生物堿，如士的寧（strychnine）、馬錢子堿（brucine）、異士的寧（isostrychnine）、偽士的寧（pseudostrychnine）等，尚含黃酮類成分和環(huán)烯醚萜苷類苦味成分等 。

馬錢（番木鱉）Strychnos nux - vomica L 喬木。葉對生，葉片革質(zhì)。漿果球形，熟時橙色。種子1-4，扁平圓形。原產(chǎn)印度、泰國、越南、緬甸，我國廣東、云南、福建等地有栽培。同屬植物我國產(chǎn)10種，2變種，其中：長籽馬錢（云南馬錢、皮氏馬錢）S．wallichiana Steud. ex DC．為木質(zhì)大藤本，小枝常變態(tài)呈螺旋形鉤狀。葉對生，主脈3條。種子長圓形，也作馬錢子藥材用。

密蒙花Buddleja officinalis Maxim. 灌木。枝、葉、葉柄及花序均密被白色星狀絨毛?；ü谧陷郎涟咨?。蒴果橢圓形。分布于中南及西南地區(qū)。

鉤吻（斷腸草）Gelsemium elegans(Cardn．et Champ.)Benth. 全株有大毒。根、莖、葉外用能散瘀止痛、殺蟲止癢 。