相容性專業(yè)釋義

增塑劑相容性概述

增塑劑相容性 指增塑劑}l聚合物混合時分子級的可混性混合相容性好，能形成均質(zhì)混合體系，反之則不能。若增塑劑與聚合物的相容性好，增塑klJ就不會從制品中離析或滲出，制品的韌性就好，使用壽命延長.因此相容性是選擇增塑劑時需要首先考慮的間題。

藥包材與藥品相容性試驗的目的

藥包材對保證藥品的穩(wěn)定性起著重要作用，因而藥用包裝材料將直接影響用藥的安全性。直接接觸藥品的包裝材料、容器是藥品的一部分，尤其是藥物制劑中，一些劑型本身就是依附包裝而存在的(如氣霧劑等)。

由于藥品包裝材料、容器組成配方、所選擇的原輔料及生產(chǎn)工藝的不同，導致不恰當?shù)牟牧弦鸹钚猿煞值倪w移，吸附甚至發(fā)生化學反應，使藥物失效，有的還會產(chǎn)生嚴重的副作用。為此，CFDA發(fā)布了《藥品包裝用材料容器管理辦法》(暫行)、《藥品包裝、標簽和說明書管理規(guī)定》(暫行)二個局長令，以切實從根本上保證用藥的安全性、有效性、均一性。這就要求在為藥品選擇包裝容器(材料)之前，必須檢驗證實其是否適用于預期用途，必須充分評價其對藥物穩(wěn)定性的影響，評定其在長期的貯存過程中，在不同環(huán)境條件下(如溫度、濕度、光線等)，在運輸使用過程中(如與藥物接觸反應，對藥物的吸附等)、容器(材料)對藥物的保護效果和本身物理、化學、生物惰性，所以在使用藥包材之前需做相容性試驗。

藥包材與藥品相容性試驗的原則

(一)、藥物在選擇藥包材材料、容器時，應首先考慮其保護功能，然后考慮材料、容器的特點和性能，包括化學、物理學、生物學、形態(tài)學等性能。

(二)、藥包材應具有良好的化學穩(wěn)定性、較低的遷移性、阻氧、阻水、抗沖擊、無生物意義上的活性、微生物數(shù)在控制范圍內(nèi)、與其它包裝物有良好的配合性、適合于自動化包裝設備等。

(三)、在評價之前藥包材與藥物應符合有關標準。

(四)、藥包材與藥物相容性試驗應考慮以下幾個方面：

1、形成包裝單元時，各包裝物應有良好的配合性。

2、包裝單元形成時，能適合特定的包裝設備。

3、包裝中的藥物，能通過藥物穩(wěn)定性試驗的所有項目。

4、藥包材根據(jù)生產(chǎn)工藝要求耐受特殊處理的能力(如鈷60消毒等)

5、同一包裝單元中首次至末次使用保證藥物的一致性。

6、對惡劣運輸、不同貯存環(huán)境的抵抗能力。

(五)、所有試驗都應根據(jù)具體的包裝形式和藥物，設計試驗方案并按《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》(GLP)進行實驗。

(六)、所有樣品均為上市包裝。

(七)、所有試驗均應至少取3個不同的批號。

試驗內(nèi)容

示例一：玻璃輸液瓶與藥物相容性試驗(以葡萄糖輸液采用玻璃瓶為例)

(一)材料的一致性

1、應提供原材料及添加劑的來源、牌號、配方，控制其一致性。

2、原材料的質(zhì)量控制：應確認或證實同一廠家、不同批號的材料的一致性

(二)、藥用玻璃輸液瓶的質(zhì)量控制：應符合GB2630-90的規(guī)定。

(三)、玻璃瓶與膠塞、鋁蓋的配合性：

1、膠塞、鋁蓋、玻璃輸液瓶的質(zhì)量應分別符合YY0169．1-94、GB5197-96及GB2630-90的規(guī)定。

2、膠塞、鋁蓋的來源：應提供生產(chǎn)廠家、牌號、配方。

3、上機試驗：通過上機試驗，確定所用參數(shù)(為產(chǎn)品推薦使用的參數(shù))

(四)、裝藥試驗：

1、選擇玻璃輸液瓶作為葡萄糖注射劑的包裝形式。

2、中華人民共和國藥典2000年版二部葡萄糖注射劑要求項目有：性狀、鑒別、pH值、5一羥甲基糠醛、重金屬、不溶性微粒、細菌內(nèi)毒素、含量測定、其它

3、試驗方法的選擇

注射劑的裝量檢查：測。按中華人民共和國藥典2000年版二部附錄XF檢

注射劑包裝容器的溫度適應性：121℃飽和蒸汽壓，30min。

瓶塞與容器的配合性：抽真空至75±5kPa，維持30min，以目力檢查亞甲藍溶液是否滲入玻璃輸液瓶內(nèi)。

玻璃容器的耐老化試驗：按IS02230規(guī)定方法進行。

玻璃容器的脫片試驗：按IS0718中方法B的規(guī)定進行抗熱沖擊性試驗，將玻璃輸液瓶置于不少于80℃的溫差條件下時，該瓶不得碎裂或有脫片。

不溶性微粒檢查：按注射液不溶性微粒檢查法(中華人民共和國藥典2000年版二部附錄IXC)進行。

穿刺落屑試驗：按YY0169．1-94規(guī)定進行。

遷移：取樣品，于40℃橫放或倒置10天，在第0、1、3、5、10天取樣，進行下列檢測：a、重金屬的遷移b、酸堿度檢查c、硫化物的遷移d、銨鹽的遷移e、鋅鹽的遷移f、5-羥甲基糠醛的檢查

（9）、生物相容性

急性毒性試驗：取于40℃橫放或倒置10天的樣品，按GB／T16175的有關規(guī)定檢測。

細菌內(nèi)毒素試驗：取于40℃橫放或倒置10天的樣品，按GB／T16175的有關規(guī)定檢測。

皮內(nèi)刺激試驗：取于40℃橫放或倒置10天的樣品，按GB／T16175的有關規(guī)定檢測。

(10)、穩(wěn)定性試驗：取樣品，于40℃、RH75±5％條件下橫放或倒置6個月，在第0、1、2、3、6個月末取樣進行外觀色澤、含量、pH、澄明度、5-羥甲基糠醛檢測。

(11)、模擬惡劣運輸環(huán)境的試驗

光照試驗：于4500±5001x橫放或倒置10天，檢查外觀色澤、含量、PH、澄明度、5-羥甲基糠醛。

浸水試驗：取樣分別于水中放置30min中，暴露4h后進行含量測定。

(12)、模擬不良貯存環(huán)境的試驗：

條件1：-18℃

條件2：20℃、RH90％

條件3：55℃、RH30％

取樣品于上述條件下分別放置72h后進行外觀色澤、含量、pH、澄明度、5-羥甲基糠醛檢測。

示例二：藥品包裝用鋁箔與藥物相容性試驗(以頭孢氨芐膠囊采用鋁塑泡罩為例)

(一)、材料的一致性

1、應提供原材料及添加劑的來源、牌號、配方，控制其一致性。

2、鋁箔的質(zhì)量控制：應確認或證實同一廠家、不同批號的材料的一致性。

3、粘合劑的質(zhì)量控制：確認或檢驗證實同一廠家、不同批號的材料的一致性，應符合有關標準的規(guī)定。

4、保護劑的質(zhì)量控制：確認或檢驗證實同一廠家、不同批號的材料的一致性，應符合有關標準的規(guī)定。

(二)、藥品包裝用鋁箔的質(zhì)量控制：應符合GBl2255-90的規(guī)定。

(三)、與藥用聚氯乙烯(PVC)硬片的配合性：

1、所用PVC的質(zhì)量應符合GB5663-2000的規(guī)定

2、所用PVC的來源：生產(chǎn)廠、牌號、配方的一致性

3、上機試驗：通過上機試驗，確定所用參數(shù)(為產(chǎn)品推薦使用的參數(shù))

4、上機試驗后的鋁塑泡罩應符合ZBC08003-87質(zhì)量標準。

(四)、裝藥試驗：

1、選用鋁塑泡罩為頭孢氨芐膠囊的包裝形式

2、中華人民共和國藥典2000年版二部頭孢氨芐膠囊要求項目有：鑒別分、溶出度、含量測定、其它。

3、試驗方法

(1)、配合性：鋁塑泡罩的密封性試驗

(2)、遷移

a、重金屬的遷移

b、酸度檢查

c、氯乙烯單體的遷移

d、鄰苯二甲酸二異辛酯(DEHP)的遷移

e、聚氨酯類粘合劑的遷移(二氨基甲苯的測定)

(3)、生物相容性試驗

急性毒性試驗：取于40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關規(guī)定檢測。

皮內(nèi)刺激試驗：取于40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關規(guī)定檢測。

(4)、穩(wěn)定性試驗：取樣品，于40'C、RH75±5％條件下放置6個月，在第0、1、2、3、6個月末取樣進行外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關物質(zhì)、囊殼、溶出度、水份檢測。

(5)、模擬惡劣運輸環(huán)境的試驗

光照試驗：于4500~500h放置10天，進行外觀、內(nèi)容物色澤關物質(zhì)、囊殼、溶出度、水份檢測。

浸水試驗：取樣分別于水中放置30min中，暴露4h后檢查水份。

(6)、模擬不良貯存環(huán)境的試驗：

條件1：－18℃

條件2：20℃、RH90％

條件3：55℃、RH30％

取樣品于上述條件下分別放置72h后進行外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關物質(zhì)、囊殼、溶出度、水份檢測。

示例三藥用液體塑料瓶與藥物相容性試驗(以酞丁安搽劑為例)

(一)、材料的一致性

1、應提供原材料及添加劑的采源、牌號、配方，控制其一致性。

2、塑料瓶原材料的質(zhì)量控制：應確認或證實同一廠家、不同批號的材料的一致性。

(二)、藥用液體塑料瓶的質(zhì)量控制：應符合YYXXXX-200X的規(guī)定。

(三)、裝藥試驗：

1、選用藥用液體塑料瓶為酞丁安搽劑的包裝形式

2、中華人民共和國藥典2000年版二部酞丁安搽劑要求項目有：性狀含量測定、其它。

(三)、試驗方法

(1)、配合性(密封性)

(2)、遷移a、重金屬的遷移b、pH值檢查

(3)、生物相容性試驗

急性毒性試驗：取于40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關規(guī)定檢測。

皮內(nèi)刺激試驗：取于40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關規(guī)定檢測。

皮膚致敏試驗：取于40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關規(guī)定檢測。

(4)、穩(wěn)定性試驗：取樣品，于40~C、RH75±5％條件下放置6個月，在第 0、1、2、3、6個月末取樣進行性狀、含量的測定。

(5)、模擬惡劣運輸環(huán)境的試驗1、光照試驗：于4500±5001x放置10天，進行性狀、含量的測定。2、浸水試驗：取樣分別于水中放置30min中，暴露4h后進行含量測定，3、跌落試驗：取樣品從1．2m處自然跌落至剛性光滑表面，不得破損。

(6)、模擬不良貯存環(huán)境的試驗：條件：-18℃20℃、RH90％40℃、自由相對濕度取樣品于上述條件下分別放置72h后進行性狀、含量測定。

手把手教你原輔料相容性試驗

對于原輔料相容性，我把我所了解的情況和大家說一下。首先強調(diào)一點，原輔料相容性的指導原則是落后的、過時的東西。CDE審評中心早已把它淘汰，這一點在前兩年審評中心的各個培訓中都已提到。如果沒有原料藥光穩(wěn)定性問題，原則上原輔料相容性只考察高溫高濕即可。另外，什么要做什么不用做的問題。新藥肯定是要做的；仿制藥如果和原研采用相同的輔料，以前是不要求，但是現(xiàn)在也是要做的。因為實際中我們發(fā)現(xiàn)國內(nèi)廠家的某些輔料的質(zhì)量確實不如國外，所以現(xiàn)在仿制藥和原研處方一致也是要做原輔料相容性的，目的是考察輔料的質(zhì)量。如果處方一致，但是原輔料相容性結(jié)果很差，就要考慮輔料的來源或者型號等方面的問題。

具體試驗過程是這樣的。按照原則，原輔料相容性就是一對一，API加一個輔料，而不是多個輔料，除了有穩(wěn)定劑等特殊情況。做的時候，輔料的量不是處方的用量，而是比處方量高出5-10倍，試驗目的就是看高用量的情況下的影響。也正因如此，原輔料相容性的結(jié)果不能和制劑劃等號。原輔料按照一定的比例混合后，然后分裝成幾份，一般會加上5%的水，注意滴上水不要再混和，而是要密封。密封之后放樣，水會蒸發(fā)，自然就均勻的在容器中了。不要敞口做，敞口之后放樣，一加熱，水都揮發(fā)掉了，試驗還有什么意義呢？而且最好一個取樣點放一個樣，因為打開之后再密封重新放樣，里面的水分含量和濕度就變了。另外，每個取樣點的樣品量不要太多，也不要太少。除了觀察外觀或者測水分外，準確的稱量，然后全部溶掉，測定有關和含量。有時直接放置在加速條件（40℃+75%濕度）的情況下，也可以的。至于是加5%的水，還是放在75%的濕度條件，具體情況具體分析。如果樣品特別容易吸潮，放到75%濕度條件，可能吸潮特別厲害，都沒辦法取樣。如果樣品不是很容易吸潮，敞口直接放在75%的濕度條件下更便捷。

這個實驗遇到的問題千奇百怪，各種各樣的都有，比如鋸齒狀的數(shù)據(jù)。主要出現(xiàn)的問題就是混不勻，取樣的時候也沒考慮到均勻性，所以就造成不同取樣時間的數(shù)據(jù)忽高忽低，說明不了問題。還有檢測指標的問題，一般大家是看外觀和有關物質(zhì)，這是不夠的。一般來說，還應該測定含量。因為原輔料相容性一般是在你研究的初期，這時有關物質(zhì)的方法還沒有經(jīng)過驗證，不一定合適。有時看起來有關物質(zhì)沒有大的增加，但是含量其實已經(jīng)變化很大了。所以一般要求，做原輔料相容性最好有關物質(zhì)和含量一起做，這樣通過兩個數(shù)據(jù)的對比，可以知道有關物質(zhì)的方法是否合適。如果兩個數(shù)據(jù)相差很大，是不是檢測波長選擇不合適，沒有檢測出來的雜質(zhì)呢？還是說需要在不同的波長，檢測不同的雜質(zhì)呢？

另外還有一個大家困惑的問題。原輔料相容性是有變化的，要搞清楚怎么變化的，一定要有參照物，所以會同時做個原料藥。如果原料藥發(fā)生同樣程度的變化，就可以判斷不是原輔料相容性造成的。有時，最好再放個原研制劑，當然不能直接放片劑了，要把它碾成粉末再放樣。還有，做了原輔料相容性的試驗結(jié)果分析。根據(jù)原輔料相容性在高溫高濕情況下穩(wěn)定性差，就判斷不能濕法制粒了，這是謬論。因為濕法制粒是短短的幾小時，和原輔料相容性的幾天是兩碼事，不能因為相容性否定濕法制粒。這是大家常犯的錯誤。

還有一個問題需要注意。雖然原則上一個原料對應一個制劑輔料。但是有些制劑不穩(wěn)定，加有穩(wěn)定劑的情況下，試驗設計就復雜了。所以還需加上放穩(wěn)定劑的試驗。每個品種都有它的特點，需要具體考量。這里講的主要是針對固體制劑的，其他劑型需要根據(jù)劑型特點再設計?？傊?，大家做試驗一定要非常清楚試驗目的。